Teoría Unificada de la Enfermedad de Alzheimer: Una propuesta etiopatogénica integradora

En el último número de la revista Journal of Molecular Psychiatry se publicó un artículo que expone una teoría unificada acerca de la enfermedad de Alzheimer, en la que se integran factores de riesgo genéticos, conductuales y ambientales, basados en conceptos emanados de la teoría de la evolución humana.

Multimodality Review of Amyloid-related Diseases of the Central Nervous System

 

Amyloid-β (Aβ) is ubiquitous in the central nervous system (CNS), but pathologic accumulation of Aβ results in four distinct neurologic disorders that affect middle-aged and elderly adults, with diverse clinical presentations ranging from chronic debilitating dementia to acute life-threatening intracranial hemorrhage. The characteristic imaging patterns of Aβ-related CNS diseases reflect the pathophysiology of Aβ deposition in the CNS.

 

Aβ is recognized as a key component in the neuronal damage that characterizes the pathophysiology of Alzheimer disease, the most common form of dementia. Targeted molecular imaging shows pathologic accumulation of Aβ and tau protein, and fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and anatomic imaging allow differentiation of typical patterns of neuronal dysfunction and loss in patients with Alzheimer disease from those seen in patients with other types of dementia. Cerebral amyloid angiopathy (CAA) is an important cause of cognitive impairment and spontaneous intracerebral hemorrhage in the elderly.

 

Hemorrhage and white matter injury seen at imaging reflect vascular damage caused by the accumulation of Aβ in vessel walls. The rare forms of inflammatory angiopathy attributed to Aβ, Aβ-related angiitis and CAA-related inflammation, cause debilitating neurologic symptoms that improve with corticosteroid therapy. Imaging shows marked subcortical and cortical inflammation due to perivascular inflammation, which is incited by vascular Aβ accumulation. In the rarest of the four disorders, cerebral amyloidoma, the macroscopic accumulation of Aβ mimics the imaging.appearance of tumors. Knowledge of the imaging patterns and pathophysiology is essential for accurate diagnosis of Aβ-related diseases of the CNS.

 

Fuente:

 

Radiographics: A Review Publication of the Radiological Society of North America, Inc 2016, 36 (4): 1147-1163.

 

 

 

Inflammation in Alzheimer's Disease: Lessons learned from microglia-depletion models

 

Microglia are the primary immune cell of the brain and function to protect the central nervous system (CNS) from injury and invading pathogens. In the homeostatic brain, microglia serve to support neuronal health through synaptic pruning, promoting normal brain connectivity and development, and through release of neurotrophic factors, providing support for CNS integrity.

However, recent evidence indicates that the homeostatic functioning of these cells is lost in neurodegenerative disease, including Alzheimer's disease (AD), ultimately contributing to a chronic neuroinflammatory environment in the brain. Importantly, the development of compounds and genetic models to ablate the microglial compartment has emerged as effective tools to further our understanding of microglial function in AD.

Use of these models has identified roles of microglia in several pathological facets of AD, including tau propagation, synaptic stripping, neuronal loss, and cognitive decline. Although culminating evidence utilizing these microglial ablation models reports an absence of CNS-endogenous and peripheral myeloid cell involvement in Aβ phagocytosis, recent data indicates that targeting microglia-evoked neuroinflammation in AD may be essential for potential therapeutics. Therefore, identifying altered signaling pathways in the microglia devoid brain may assist with the development of effective inflammation-based therapies in AD.

Fuente:

Elizabeth E Spangenberg, Kim N Green. Brain, Behavior, and Immunity July 2016

 

 

Mitos y Realidades: ¿La vejez produce Enfermedad de Alzheimer?

Aunque las demencias, entre ellas la enfermedad de Alzheimer, se presentan con mayor frecuencia en etapas avanzadas del ciclo vital, no existe una relación causa efecto entre estas dos condiciones.

No obstante, en los últimos años se ha demostrado la existencia de mecanismos compartidos (rigidez vascular, acumulación de radicales libres, producción de proteínas defectuosas, acumulación de sustancias tóxicas) entre el envejecimiento y la mayoría de las enfermedades crónicas características de la vejez, incluyendo diabetes mellitus, , cáncer y por supuesto la enfermedad de Alzheimer.

Diabetes y Alzheimer: Nueva evidencia acerca de una vieja relación

Diversos estudios han demostrado la existencia de una asociación epidemiológica entre la diabetes mellitus (DM) y la demencia.   

Una revisión del tema, publicada en el último número de la revista Medicina Clínica examina los mecanismos potenciales que pueden explicar esta relación, incluyendo la hiperglucemia aguda, la microangiopatía como consecuencia de la hiperglucemia crónica, la hipoglucemia y la resistencia a la insulina. 

Respecto a la última, se ha propuesto el término de diabetes 3 como la situación que se da cuando la hiperinsulinemia en respuesta a la resistencia a la insulina comporta una disminución de la insulina efectiva cerebral, conllevando una mala regulación de la enzima degradante de la insulina y una acumulación de beta amiloide.  

Por lo anterior, es importante que los médicos responsables del control metabólico de los pacientes con DM conozcan su posible asociación con la demencia e incorporen la exploración de la cognición en las visitas de seguimiento y control de los pacientes con esta condición médica. 

Referencia

Formiga F, Reñe R, Pérez  - Maraver M. Demencia y diabetes: relación casual o causal? Med Clin (Barc). 2015; 144: 176 - 80.  

Tratamiento metabólico de la EA: Una apuesta por el futuro

Un artículo publicado en la última edición de la revista Journal of Health and Aging da cuenta de los cambios metabólicos que se presentan en el cerebro como consecuencia de la aparición de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de estrés oxidativo desencadenado por diversos factores, incluyendo la toxicidad del aluminio y el efecto que tiene sobre los astrocitos.

También se presentan los mecanismos que median la reversión de estas perturbaciones por metabolitos naturales como el piruvato, el cetoglutarato, el aceto acetato y la L - Carnitina provee interesantes claves para el desarrollo futuro de una terapia efectiva contra la EA.

Citomegalovirus y Enfermedad de Alzheimer

Por.  Virginia Palacios Expósito

El citomegalovirus humano es un agente infeccioso relativamente frecuente en adultos mayores y se ha visto implicado en muchas enfermedades crónicas en esta etapa del ciclo vital.

Un artículo publicado en el último número del Journal of Infectious Disease expone los resultados de un estudio que indaga acerca de la relación existente entre este virus y el riesgo de Enfermedad de Alzheimer (EA)

Se incluyeron 849 participantes  con una edad media de 78.6 +/- 7.2 años, el nivel educativo promedio de 15.4 +/- 3.3 años, 25% de raza negra. Durante un seguimiento promedio de 5 años, 93 personas desarrollaron EA, la seropositividad para citomegalovirus se vio asociada con un incremento en el riesgo de EA (RR 2.15 [I.C 95%] 1.42 - 3.27) y una tasa más rápida de declive de la cognición global en modelos controlados por edad, sexo,  tiempo de  educación, raza, factores de riesgo vascular, enfermedades vasculares y niveles plasmáticos de lipoproteína E4. 

Los resultados del estudio sugieren que la infección por citomegalovirus se asocia con un incremento de riesgo de Enfermedad de Alzheimer y una tasa más rápida de declive cognitivo en adultos mayores.

Polimorfismos APOE en población antioqueña

El gen de la apolipoproteína E (APOE) juega un papel central en el metabolismo del colesterol y desde el descubrimiento de la asociación existente entre los polimorfismos APOE*2 y APOE*y la mayor susceptibilidad a algunas enfermedades como displipidemia, ateroesclerosis, enfermedad coronaria y enfermedad de Alzheimer, se ha considerado un factor predictor potencial desde el punto de vista clínico y epidemiológico.

Un artículo publicado en el último número de la revista Annals of Human Biology da cuenta de los resultados de un estudio realizado con el objetivo de reportar los polimorfismos del gene en la población antioqueña y definir una línea de base de la variación existente en este locus. De acuerdo con los resultados obtenidos, el genotipo APOE*3/*3 presentó la mayor frecuencia (66.33%) y el APOE*4/*4 la más baja (1.89%) y aunque la tendencia global de frecuencia sigue el patrón E*3 > E*4 > E*2, en este estudio se presentan divergencias con respecto a algunos reportes de países suramericanos.

Fuente

Annals of Human Biology. 2015; 42 (2): 195 – 198.

Enfermedad de Alzheimer y Esquizofrenia: Una relación peligrosa

Fuente

Antena 3 Noticias (España)

Investigadores del Medical Research Council de Reino Unido han descubierto que el cerebro tiene un área “débil” para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia que favorece la aparición de ambas patologías, hallazgo que puede servir para su detección precoz.

El área del cerebro implicada se desarrolla al final de la adolescencia y comienza a deteriorarse precozmente durante el envejecimiento, según reconocen los autores del hallazgo que publica en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences' (PNAS).

Los investigadores, liderados por Gwenaëlle Douaud, de la Universidad de Oxford, llevaron a cabo un estudio con 484 voluntarios sanos de 8 a 85 a quienes sometieron a una resonancia magnética para observar  los cambios naturales del cerebro con la edad.

Las imágenes revelaron que las partes del cerebro que fueron las últimas en desarrollarse también fueron las primeras en mostrar signos de deterioro relacionados con la edad, y que esta red de células nerviosas o materia gris eran las encargadas de coordinar la información "de orden superior" procedente de los diferentes sentidos, como la vista y el oído.

Lo llamativo fue que, cuando los investigadores analizaron estos resultados con los de pacientes con Alzheimer y esquizofrenia, encontraron que las mismas regiones del cerebro estaban afectadas, lo que sugiere también que ambas enfermedades están relacionadas.

Disponible en:

http://www.antena3.com/noticias/salud/identifican-punto-debil-cerebro-alzheimer-esquizofrenia_2014112500326.html#

La leptina y el cerebro: Más allá de la regulación del metabolismo

Receptores de la leptina se encuentran diseminados en diferentes áreas de la corteza cerebral y aunque esta hormona ha sido estudiada ampliamente por su papel en la regulación de la ingesta y el gasto de energía, hace algún tiempo se ha venido hablando del papel que desempeña en algunos procesos neurocognitivos y de las interacciones con otros neurotransmisores para el desarrollo de tales procesos.

En la última edición de la revista Metabolism Clinical and Experimental se ha publicado una revisión de la literatura acerca de la forma como la leptina influencia el desarrollo del cerebro, promueve la degradación neural y contribuye a la aparición de la Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos psiquiátricos, entre otras.

Fuente

Metabolism Clinical and Experimental. 2015; 64 (1): 114 - 130.

Los productos AGE y la Enfermedad de Alzheimer

Una publicación reciente relaciona el consumo de alimentos cocidos a altas temperaturas (papas fritas, parrilladas, productos horneados), los cuales tienen altos contenidos de “glicotoxinas”, con la enfermedad de Alzheimer y otras patologías crónicas como la diabetes mellitus y la hipertensión arterial.

Hay que recordar que las glicotoxinas, también conocidas como productos AGE (productos finales de la glicosilación), también se producen en el organismo como resultado de un proceso metabólico denominado glicación,  que consiste en la fijación de un azúcar a lípidos y/o proteínas, alterando su función normal y generando grandes dificultades para su eliminación posterior, fenómenos que se han asociado de tiempo atrás a dietas hipercalóricas y al proceso de envejecimiento.

De esta forma, la glicación y los productos AGE pueden inducir daños en el tejido cerebral, no sólo por las agresiones a los vasos sanguíneos y el aumento subsecuente de la presión arterial o por la mayor predisposición a desarrollar diabetes mellitus tipo 2, sino por la formación de agregados de proteínas, como beta amiloide y tau, responsables de algunos de los cambios característicos de la enfermedad de Alzheimer.

Artículo disponible en:

https://www.dana.org/News/Glycotoxicity__A_New_Risk_Factor_for_Alzheimer_s_/

Insecticidas y Enfermedad de Alzheimer

 

El estudio de la relación entre DDT y enfermedades neurodegenerativas, realizado por investigadores de la Universidad de Tejas (EE.UU), fue motivado por un estudio anterior que investigaba la posible relación entre otro pesticida, el beta-HCH, y la enfermedad de Parkinson.

 

Los análisis de sangre revelaron que los enfermos no tenían cantidades significativas de beta-HCH, pero sí de DDT, de ahí que decidieran investigar esta substancia con más detalle. El equipo de investigación dirigido por el Dr. German analizó la presencia de metabolitos derivados del DDT (denominados DDE) en dos grupos de personas: 86 enfermos de Alzheimer y 79 personas sanas.

 

El estudio reveló que 74 de los enfermos de Alzheimer tenían en su sangre cuatro veces más DDE que las personas sanas. Por otra parte, las personas con una mutación genética que les predisponía a la enfermedad y tenían mayores niveles de DDE en sangre la habían contraído en grado más severo. 

 

Texto completo en:

 

http://www.todoalzheimer.com/grt-talz/38000180.jsp?id=3896

Fisiopatología de la EA: Nuevos mecanismos

Mediante resonancia magnética funcional de alta resolución en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y en modelos de ratón de esta enfermedad, un equipo de investigadores ha conseguido esclarecer tres aspectos fundamentales sobre esta patología: dónde se inicia, por qué se inicia allí y cómo se propaga.

El nuevo estudio es el primero en mostrar en pacientes vivos que la afección se inicia específicamente en la corteza entorrinal lateral, que se considera una puerta de enlace hacia el hipocampo, el cual desempeña una función decisiva en la consolidación de recuerdos dentro de la memoria a largo plazo.

 

La investigación muestra también que, con el paso del tiempo, la EA se propaga directamente desde la corteza entorrinal lateral hacia otras áreas de la corteza cerebral, en particular la corteza parietal, una región que influye en la representación de la información espacial dentro del cerebro.

 

La disfunción en la corteza entorrinal lateral surge cuando coinciden cambios nocivos en la proteína tau y en la proteína precursora amiloidea. De manera conjunta, ambas proteínas dañan las neuronas de la corteza entorrinal lateral, estableciendo las condiciones propicias para el desarrollo de la EA.

Fuente. Revista de Neurología. Disponible en:

http://www.revneurol.com/sec/RSS/noticias.php?idNoticia=4446

Trauma Craneoencefálico y Enfermedad de Alzheimer

Los adultos mayores con problemas de memoria y antecedentes de traumatismo craneoencefálico tienen una mayor acumulación de placas amiloideas asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA) en el cerebro, en comparación con sujetos cognitivamente sanos que también sufrieron una conmoción.

Un estudio publicado en el último boletín de la Revista de Neurología evaluó a 448 personas cognitivamente sanas y 141 sujetos con deterioro cognitivo leve, todos ellos mayores de 70 años. Del primer grupo, 74 (17%) habían comunicado algún traumatismo craneoencefálico, y del segundo grupo habían sido 25 (18%).

Los participantes se sometieron a pruebas de resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones, encontrándose que aquellos que tenían tanto antecedentes de conmoción cerebral como de deterioro cognitivo leve mostraban unos niveles de placas amiloideas un 18% más elevados en comparación con aquellas personas con deterioro cognitivo pero sin antecedentes de traumatismo craneal.

Entre las personas con deterioro cognitivo leve, aquellas con antecedentes de conmoción cerebral tenían un riesgo casi cinco veces más alto de niveles elevados de depósitos de amiloide.

Fuente: Revista de Neurología

http://www.revneurol.com/sec/RSS/noticias.php?idNoticia=4439

Nuevos genes en Alzheimer

Fuente: MEDSCAPE news

Se ha revelado este año el descubrimiento de un segundo gen para la enfermedad de Alzheimer. Investigadores de la Universidad de Nottingham manifiestan que su descubrimiento puede contribuir a la identificación de un tratamiento para las personas que padecen esta enfermedad.

Según el artículo publicado en la revista Nature en diciembre de 2013, las personas portadores de variantes del gen PLD3 presentaron un incremento del doble en el riesgo de desarrollar la enfermedad. 

En la misma línea, los investigadores identificaron otro gen llamado TREM2, que también parece estar relacionado con la enfermedad y plantearon que podría haber otros genes relacionados, siendo necesario identificarlos y conocer sus mecanismos de funcionamiento en la génesis de esta condición médica.

En una entrevista acerca del tema, la jefa ejecutiva del Alzheimer's Research UK, Rebecca Wood dijo: «Los avances en la tecnología genética están permitiendo a los investigadores comprender más que nunca los factores de riesgo genético para la forma más frecuente de la enfermedad de Alzheimer».

En una perspectiva menos optimista, la profesora Maggie Pearson, decana del Colegio de Atención a la Salud y Social de la universidad, dijo: «En la actualidad no hay curación para este trastorno degenerativo, de manera que es vital que ayudemos a las personas a mantener su independencia por el mayor tiempo posible, y ayudarlas a vivir cómodamente cuando se hallan en las etapas avanzadas de este trastorno».

Nueva proteína asociada a la pérdida de memoria

Investigadores de la Clínica Cleveland han identificado una proteína cerebral que parece estar relacionada con la pérdida de memoria que se observa en pacientes con Enfermedad de Alzheimer.

El artículo publicado recientemente en la revista Nature Neuroscience, indica que se trata de la proteína neuroliguina-1 (NLGN1), que desempeña un papel muy importante en la formación de la memoria a largo plazo, y que se había relacionado previamente con el autismo.

Los hallazgos del estudio establecen un nexo entre la inflamación, la eficacia en la comunicación entre neuronas y la memoria. Y, lo que es más importante, que el bloqueo epigenético de esta proteína es uno de los principales mecanismos asociados con las deficiencias de memoria inducidas por el depósito de la proteína beta amiloide.

“Las modificaciones epigenéticas mencionadas consisten en la unión de grupos acetilo a las proteínas que forman parte del ADN (histonas) o grupos metilo a los genes, que acaban alterando la expresión génica”.

En este caso concreto, el resultado es una modificación de la expresión del gen de la neuroliguina-1 en el hipocampo, disminuyendo la cantidad de esta proteína esencial para la comunicación entre las neuronas en sitios específicos denominados sinapsis, lo que a la larga conduce a la pérdida de la memoria.

Además de aportar a la comprensión de los fenómenos fisiopatológicos que subyacen a la EA, este descubrimiento podría tener implicaciones terapéuticas que permitan de una vez por todas, un acercamiento a la curación de una enfermedad que se ha convertido en un grave problema de salud pública a nivel de todos los países del mundo.

Disponible en:

http://www.alzheimer-online.org/mnoticias.php?ano=2014&mes=1&id=1108

Oxidación de los ácidos nucléicos: Característica temprana de EA

Diferentes investigadores han demostrado que el daño oxidativo desempeña un papel protagónico en la patogenia de la Enfermedad de Alzheimer (EA), por lo que podría ser útil como marcador biológico del trastorno.

Un estudio publicado en el último número del Journal of Neurochemistry, llevado a cabo con el objetivo de investigar los niveles de oxidación en los ácidos nucléicos en los diferentes estadios de la EA, cuantificó las alteraciones observadas en las bases del ADN nuclear y mitocondrial del giro temporal superior y medio, del lóbulo parietal inferior y del cerebelo, en controles normales, individuos con deterioro cognitivo leve, sujetos con EA en fase preclínica y etapas avanzadas de la enfermedad y en pacientes con trastornos neurológicos sin EA, utilizando un método que combina la cromatografía de gas y la espectrofotometría de masa.

Los hallazgos de la investigación sugieren que el daño oxidativo es un evento temprano no solamente en la patogenia de la EA sino que también está presente en las enfermedades neurodegenerativas en general, habiéndose encontrado niveles más elevados de ácidos nucléicos oxidados en deterioro cognitivo leve, EA en fase preclínica, etapas avanzadas de la EA, demencia frontotemporal, demencia por cuerpos de Lewy y enfermedades neurológicas degenerativas no relacionadas con demencia, en comparación con individuos sanos que hicieron parte del grupo de control.

De acuerdo con los resultados obtenidos, la oxidación de los ácidos nucléicos alcanza un pico en las fases iniciales de las enfermedades neurológicas degenerativas y permanece en niveles altos durante la progresión de dichos trastornos, lo que hace pensar que es un evento común a las condiciones en que se encuentra degeneración neuronal.

Fuente

Journal of Neurochemistry 2014;Vol 128(2):294 304

El papel de las prostaglandinas en la EA

Una revisión sistemática de la literatura publicada en el último número de la revista Psychiatry and Clinical Neurosciences, analiza el papel de las prostaglandinas y sus receptores en la inmunopatología de la Enfermedad de Alzheimer (EA).

La búsqueda incluyó artículos de los últimos diez años pero se incluyeron algunos artículos de particular importancia de las últimas dos décadas, seleccionados de acuerdo con el juicio del autor.

El artículo describe los procesos fisiopatológicos que subyacen a la EA (depósito de beta amiloide, aparición de ovillos neurofibrilares, pérdida neuronal extensa y cambios sinápticos en la corteza cerebral y el hipocampo, así como las vías inflamatorias asociadas (activación de la microglia y de los astrocitos e infiltración leucocitaria), que dan lugar a la producción de mediadores de inflamación, incluyendo citoquinas y prostaglandinas.

Vale la pena recordar que las prostaglandinas pueden tener efecto neurotóxico o neuroprotector en el Sistema Nervioso Central, según los receptores que activen, la distribución tisular y las cascadas de señalización y transducción que desencadenen. Desde esta perspectiva, el conocimiento de los fenómenos fisiopatológicos relacionados con la acción de estos mediadores lipídicos de inflamación puede llevar a una mejor comprensión de los mecanismos íntimos de la enfermedad y al desarrollo de estrategias terapéuticas de mayor efectividad y seguridad.

Fuente

Psychiatry and Clinical Neurosciences 2014;Vol 68(1):50 60

Trauma craneoencefálico y Enfermedad de Alzheimer

Desde hace varios años, se ha venido postulando la relación existente entre el trauma craneoencefálico y la aparición de la Enfermedad de Alzheimer, sin embargo, no existen muchos estudios epidemiológicos de gran tamaño al respecto.

Un estudio publicado hace algunos días en la revista Neurology, analizó el impacto de sufrir trauma craneoencefálico respecto al depósito de amiloide y la presencia de neurodegeneración en individuos con cognición normal y presencia de deterioro cognitivo leve.

De acuerdo con los resultados obtenidos, se encontró una relación entre el antecedente de trauma craneoencefálico y un mayor depósito de amiloide en las personas con deterioro cognitivo leve, en contraste con las que no presentaban alteración cognitiva, sugiriendo que la existencia de dicho evento puede estar asociada a los cambios neurodegenerativos característicos de la Enfermedad de Alzheimer.

Fuente

Neurology 2014;Vol 82(1):70 6

Estrés oxidativo y Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que se encuentra en una fase acelerada de crecimiento alrededor del mundo, tal como puede observarse en el último informe The Global Impact of Demencia, en el que se estima que el avance de la enfermedad superará las cifras planteadas para esta condición médica ampliamente, llegando a 66 millones de casos en 2030 y cerca de 115 millones para 2050.

Un artículo publicado en el número actual de la revista Current Medicinal Chemistry hace una revisión de las dos principales hipótesis etiológicas, la formación de placas de amiloide y el depósito de ovillos de proteína tau hiperfosforilada entre las neuronas y plantea la relación etiológica que puede haber con el depósito de metales pesados y alteraciones en la función mitocondrial, así como la aceleración del curso de la enfermedad por el estrés oxidativo.

Fuente:

Current Medicinal Chemistry 2014;Vol 21(3):356 64